Redaktørens merknad: Den 86th Scientific Sessions of the American Diabetes Association (ADA) arrangeres i New Orleans, USA. Som en av verdens viktigste akademiske konferanser innen diabetes og metabolske sykdommer, så årets ADA-møte flere biofarmasøytiske selskaper rapportere den siste kliniske fremgangen på neste{2}}generasjons glukosesenkende-terapier. Denne utviklingen dekker glukagon-som peptid-1 (GLP-1)-reseptoragonister med sjeldnere dosering, så vel som doble- og trippel-mekanismer terapier rettet mot flere inkretin- og amylinsignalveier. Den langtidsvirkende designen, stabilitetsoptimeringen, CMC-utviklingen og de skalerbare produksjonsmulighetene til peptidmedikamenter er i ferd med å bli kritiske grunnlag for å fremme neste-generasjons metabolske terapier inn i klinikken og til pasienter. WuXi TIDES, et datterselskap av WuXi AppTec, har etablert en integrert CRDMO-plattform for peptidmedisiner, som tilbyr syntesetjenester for alle typer peptider, inkludert lineære, sykliske og svært modifiserte peptider, samt unaturlige aminosyrer, linkere, toksiner og peptid-legemiddelkonjugater. Plattformen støtter alle stadier fra legemiddeloppdagelse, CMC-utvikling til kommersiell produksjon, og hjelper partnere mer effektivt å fremme utviklingen av neste generasjons terapi for metabolske sykdommer, inkludert GLP-1-relaterte terapier. Denne artikkelen deler med leserne flere bemerkelsesverdige kliniske fremskritt presentert på ADA Scientific Sessions.
Pfizer rapporterte detaljerte resultater fra flere fase 2b kliniske studier av berobenatid ved ADA Scientific Sessions. Berobenatid er et GLP-1-reseptoragonistpeptid for undersøkelser som Pfizer sier har potensialet for én-månedlig dosering. I motsetning til de fleste nåværende GLP-1-medisiner som krever ukentlig administrering, er et hovedfokus i berobenatides utvikling å utforske mindre hyppige doseringsregimer samtidig som effektivitet og tolerabilitet opprettholdes, og dermed forbedre bekvemmeligheten og overholdelse av langsiktig vektkontroll.
I den utforskende forlengelsesperioden av VESPER-1-studien, oppnådde forsøkspersoner som fikk 2,4 mg én gang-ukentlig berobenatid et gjennomsnittlig vekttap på nesten 16 % ved uke 32 (ujustert for placebo), uten at det ble observert noe platå på det tidspunktet. Pfizer uttalte at data fra VESPER-1-, VESPER-2- og VESPER-3-studiene støtter fortsatt utvikling av berobenatid under både ukentlige og månedlige doseringsregimer, og viser gunstig toleranse når det gjelder gastrointestinale bivirkninger og behandlingsavbrudd. Spesielt viste VESPER-2-studien også at hos voksne med fedme eller overvekt og samtidig type 2-diabetes, oppnådde berobenatid (1,6 mg) en gang i uken en 2,2 prosentpoengs reduksjon i glykert hemoglobin (HbA1c) ved uke 28, sammenlignet med en reduksjon på 0,2 prosentpoeng i placebogruppen.
Basert på disse resultatene planlegger Pfizer å fremme et bredt utviklingsprogram for berobenatid på sent-stadium i 2026, inkludert ti fase 3-studier for kronisk vektkontroll og fedmerelaterte-komorbiditeter. Relevante indikasjonsundersøkelser inkluderer også fedme-relaterte sykdommer som kneartrose og obstruktiv søvnapné.
Roches tilstedeværelse i fedmebehandlingsområdet vakte også oppmerksomhet under ADA-møtet. Data fra en klinisk fase 2 studie av Roches undersøkelsesmedisin enicepatid viste at pasienter som fikk den høyeste dosen oppnådde et gjennomsnittlig vekttap på 22,7 % ved uke 48, med mer enn en-fjerdedel av forsøkspersonene i den høyeste-dosegruppen som oppnådde minst 30 % vekttap. Enicepatid er en én-ukentlig subkutant injisert GLP-1/glukoseavhengig insulinotropisk polypeptid (GIP) dobbel reseptoragonist. Begrunnelsen for utviklingen ligger i den synergistiske virkningen av flere metabolske veier for ytterligere å forbedre det terapeutiske potensialet.
Denne fase 2-studien inkluderte 469 voksne med overvekt eller fedme, og evaluerte effekten og sikkerheten til enicepatid ved flere dosenivåer fra 4 mg til 24 mg versus placebo. Resultatene viste et klart dose-responsforhold, og vekttapskurven hadde ennå ikke vist et platå ved uke 48. Når det gjelder sikkerhet, var frekvensen av seponering på grunn av uønskede hendelser 5,9 % i enicepatidgruppen mot 1,3 % i placebogruppen; de fleste gastrointestinale bivirkninger var milde til moderate.
Novo Nordisk presenterte fase 2 kliniske data for sitt undersøkelsesmiddel zenagamtide på ADA Scientific Sessions. Zenagamtide, også kjent som amycretin, er en enkelt-molekyl GLP-1- og amylinreseptoragonist som utvikles for behandling av type 2-diabetes og overvekt eller fedme hos voksne. Sammenlignet med GLP-1-reseptoragonister alene, forventes dobbel målretting av GLP-1/amylin-signalveien samtidig å påvirke glykemisk kontroll, appetittregulering og vektkontroll, og tilbyr en ny kombinasjonsstrategi for behandling av metabolske sykdommer.
Denne fase 2-dose-studien evaluerte effektiviteten og sikkerheten til en gang{2}}ukentlig subkutan zenagamtid hos voksne med type 2-diabetes. Registrerte pasienter hadde utilstrekkelig glykemisk kontroll, med baseline HbA1c på 7,0 % til 10,0 %, fikk stabile doser metformin, og noen brukte også SGLT2-hemmere. Resultatene viste at ved uke 36 oppnådde alle zenagamtiddosegrupper statistisk signifikante HbA1c-reduksjoner sammenlignet med placebo. Den høyeste dosegruppen (40 mg) oppnådde en estimert gjennomsnittlig HbA1c-reduksjon på opptil 1,71 prosentpoeng, med opptil 89,1 % av pasientene som oppnådde behandlingsmålet HbA1c under 7 %, og opptil 76,2 % oppnådde HbA1c mindre enn eller lik 6,5 %.
Når det gjelder vektkontroll, viste zenagamtid også betydelige effekter. Ved uke 36 oppnådde forsøkspersoner som fikk 40 mg-dosen et gjennomsnittlig vekttap på 14,6 %, sammenlignet med 2,1 % i placebogruppen. I de høyere-dosegruppene hadde etterforskerne ennå ikke observert et klart vekttapplatå. Når det gjelder sikkerhet, var de vanligste bivirkningene gastrointestinale reaksjoner, og de fleste var milde til moderate. Basert på disse resultatene planlegger Novo Nordisk å sette i gang et fase 3 klinisk utviklingsprogram for zenagamtid hos voksne med type 2 diabetes i andre halvdel av 2026.
Eli Lilly and Company presenterte ytterligere positive resultater fra de sentrale fase 3 kliniske studiene av retatrutide på ADA Scientific Sessions. Retatrutide er en potensiell første-i-klasse GIP, GLP-1 og glukagon trippelhormonreseptoragonist. Forsøksresultater viste at retatrutide ga betydelig vekttap samtidig som det ga klinisk betydningsfulle forbedringer i vanlige fedmerelaterte-tilstander som kneartrosesmerter, moderat-til-alvorlig obstruktiv søvnapné og type 2 diabetes. Resultater fra TRIUMPH-1- og TRANSCEND-T2D-1-studiene ble presentert på ADA Scientific Sessions, med TRANSCEND-T2D-1-resultater publisert samtidig i The Lancet.
TRIUMPH-1 inkluderte en klinisk studie hos voksne med fedme, sammen med to nestede kurvforsøk: en for kneartrosesmerter og en annen for moderat-til alvorlig obstruktiv søvnapné. Ved uke 80 møtte retatrutide det primære endepunktet i hver studie, og ga kraftig vekttap samtidig som det forbedret kneartrosesmerter og obstruktiv søvnapné betydelig. Personer som fikk retatrutide på 9 mg og 12 mg oppnådde gjennomsnittlig vekttap på henholdsvis 64,4 pund (25,9%) og 70,3 pund (28,3%). Blant forsøkspersoner behandlet med retatrutide (12 mg), oppnådde 65,3 % en kroppsmasseindeks (BMI) under 30, og 33,3 % nådde en BMI under 25, det sunne BMI-området. I en forhåndsspesifisert forlengelsesstudie med forsøkspersoner med baseline BMI større enn eller lik 35, oppnådde forsøkspersoner som fortsatte behandling med retatrutide (12 mg) i opptil 104 uker et gjennomsnittlig vekttap på 85,0 pounds (30,3 %).
I tillegg til å forbedre vektmålinger, reduserte retatrutide hos personer med kneartrose, WOMAC-smerte subskala-score fra en baseline på 6,0 med opptil 4,3 poeng (73,1 %); hos personer med moderat-til-alvorlig obstruktiv søvnapné reduserte retatrutide apné-hypopnéindeksen (AHI) fra en baseline på 58,6 hendelser per time med opptil 36,1 hendelser per time (60,6 %).
Det er verdt å merke seg at de mange undersøkelsesterapiene som fikk bred oppmerksomhet på årets ADA Scientific Sessions-inkludert berobenatid, enicepatid, petrelintide, zenagamtide og retatrutide-alle er peptidmedisiner eller innovasjoner basert på peptiddesign. Samtidig driver den kombinerte målrettingsstrategien til flere metabolske regulatoriske veier som GLP-1, GIP, amylin og glukagon også peptidmedikamentdesign mot mer komplekse molekylære strukturer og lengre-doseringsmodaliteter. Etter hvert som et økende antall neste-generasjons metabolske terapier går inn i sent-stadium av klinisk utvikling, blir integrerte plattformer som er i stand til å forene oppdagelses-, utviklings- og produksjonsevner kritiske muliggjører for effektiv oversettelse av innovative resultater. Som en muliggjører for farmasøytisk innovasjon, har WuXi AppTec utnyttet synergier på tvers av sine multi{10}}forretningsplattformer for å bygge et FoU-system for peptidmedisiner som dekker legemiddeloppdagelse, mekanismeforskning, farmakokinetisk evaluering og utvikling og produksjon, og gir ende-til-ende-støtte for partnere.
WuXi AppTecs forretningsplattform for biologi (WuXi Biology) har bygget en integrert løsning som dekker tidlig oppdagelse og optimalisering av peptider, og gir systematisk støtte fra oppdagelse av ledende forbindelser til fremgang av kandidatmolekyler. Plattformen integrerer komplementære oppdagelsesteknologier som peptid-DNA--kodede forbindelsesbiblioteker (DEL) og visningsteknologier (fagvisning og mRNA-visning), og utforsker over billioner av molekylære mangfoldsrom innenfor et enkelt prosjekt for å oppnå effektiv oppdagelse av ledende peptidforbindelser. Basert på et ferdig-peptidbibliotek med over 300 milliarder molekyler og svært tilpassbare designfunksjoner, støtter plattformen konstruksjonen av lineære peptider og sykliske peptider, og kan introdusere tusenvis av unaturlige aminosyrer og flere cykliseringsstrategier for å forbedre molekylær stabilitet og medisinerbarhet. Under optimaliseringsfasen «Hit-to-Lead» kombinerer WuXi Biology høy-gjennomstrømningsdekoding, beregningsmodellering og maskinlæring, og karakteriserer systematisk binding, permeabilitet, stabilitet og funksjon gjennom biofysisk, biokjemisk, strukturell biologi, cellulære og akselererende strukturrelasjonsvurderinger (AR{9}) DM (AR) og optimalisering av peptidytelse. Ved å koble sammen oppdagelsesteknologier, funksjonell biologi og nedstrøms utviklingsevner, hjelper WuXi Biology klienter med å redusere tidlige FoU-risikoer og akselerere transformasjonen av peptidinnovasjoner til kliniske kandidatmedisiner.
WuXi AppTecs Bioanalytical Services (BAS) utnytter en svært moden bioanalytisk teknologiplattform for å bygge en systematisk analytisk løsning orientert mot utviklingsbehovene til neste-generasjons peptidmedisiner, og effektivt adressere de komplekse utfordringene med farmakokinetiske og immunogenisitetsstudier for peptidmolekyler i kliniske studier. Etter hvert som peptidmedikamentets molekylvekter øker, strukturelle modifikasjoner multipliseres og konjugasjonsformer blir stadig mer komplekse, står bioanalysen deres overfor en rekke unike utfordringer: på den ene siden viser peptider vanligvis multiple ladnings-tilstandsfordelinger og ikke-uniform ioniseringseffektivitet i væskekromatografi{{5}m massespektrometry (MS) (MS) analyse, som fører til signalspredning og ioneundertrykkelse, og dermed påvirke deteksjonsfølsomhet og metodens robusthet; på den annen side har peptider begrensede epitoper og er svært homologe med endogene peptidsekvenser, som ofte viser lav immunogenisitet og gjør spesifikke antistoffpreparering vanskelig, mens ligand-bindingsanalyser (LBA) er utsatt for endogen interferens og kryss-reaktivitet, noe som øker kompleksiteten av immunogenisitetsevaluering. I tillegg kan strukturelle modifikasjoner som fettsyrekonjugering, PEGylering eller proteinfusjon som forlenger halveringstiden også introdusere nye immunogenisitetsrisikoer (som anti-PEG-antistoffer), som pålegger høyere krav til anti-legemiddelantistoff og nøytraliserende antistoff (NAb).
WuXi AppTecs bioanalytiske tjenester adresserer disse smertepunktene i industrien, og integrerer høy-sensitivitets-LC-MS/MS, immun-massespektrometri, ELISA/MSD-plattformer og celle-baserte funksjonelle analysemetoder for å oppnå integrert støtte for PK-analyse, antistoff-nøytraliserende antistoff{{4}. Ved å optimalisere prøvefor--behandlingsstrategier, etablere immuno-fangstmassespektrometrikoblingsteknikker og analysemetoder -nedenfra og opp basert på trypsinfordøyelse, kan deteksjonssensitiviteten forbedres betydelig og matriseinterferens reduseres, noe som viser god metodespesifisitet og robusthet i analysen av komplekse{9} peptider og langkjedemodifiserte{9}. Samtidig, for å adressere deteksjonsvanskene forårsaket av lav immunogenisitet og høy homologi i peptidlegemiddelimmunogenisitetsevaluering, har teamet etablert et lagdelt immunogenisitetsevalueringssystem, som integrerer brodannende anti{11}}medikamentantistoffdeteksjon, bekreftende analyser og titeranalyse, og kombinerer strategier for minimumsdissosiasjon (ACE) og minimumsdilusjonering (D) forbedre medikamenttoleranse og deteksjonsfølsomhet; ved å optimalisere merket reagensdesign og metodiske forhold, reduseres endogene interferens og ikke-spesifikk binding effektivt, og kombinert med celle-baserte funksjonelle NAb-analysemetoder, oppnås full-prosessdekning fra anti-legemiddelantistoffscreening til nøytraliserende effektevaluering, og dermed oppnås en kompleks risikovurdering og modifisert peptidvurdering av immunsystemet. konjugerte peptidmedisiner.
WuXi AppTecs bioanalytiske teknologiplattform har med suksess støttet kliniske farmakokinetiske studier og immunogenisitetsvurderinger for neste-generasjons peptidmedisiner som GLP-1-analoger og insulinanaloger, og danner ende-til-funksjoner som dekker metodeutvikling, validering og prøvetesting. Basert på standardiserte prosesser og multi-teknologisynergifordeler, kan WuXi AppTecs bioanalytiske tjenester gi partnere med høy-følsomhet og høy pålitelig bioanalytisk støtte for peptidmedisiner, og akselerere fremskrittet av innovative peptidterapier fra forskningsstadiet til klinisk utvikling.